瘦瘦筆一天扎一次針就會瘦！減重明星「腸泌素」有多神奇？

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前言

人不是正在減脂就是走往減脂的路上。

近幾年就有一種俗稱「瘦瘦筆」的減肥藥，也常被稱為減肥筆、減重筆、瘦瘦筆、塑纖筆等等；很夯，非常夯，宣稱只需要每天用一次，不需要挨餓，也不用天天拼命運動，就能減重成功！

到底瘦瘦筆（瘦瘦針）主要成分是什麼？怎麼這麼神奇！

瘦瘦筆是什麼

市面上有四款筆型針對第二型糖尿病的產品，但瘦瘦筆（瘦瘦針）主要說的是「 Saxenda® 善纖達」這個產品，是目前對於體重控制有問題而尚未造成糖尿病或是有輕微糖尿病的患者可以透過門診與醫師評估後開立的藥物。

Saxenda® 善纖達是來自丹麥知名藥廠諾和諾德（Novo Nordisk）所推出，外型跟原子筆很像，其內容物主成份為利拉魯肽（Liraglutide）。

利拉魯肽作用的原理與人體內賀爾蒙–腸泌素（Incretin）當中的類升糖素胜肽-1（Glucagon-Like Peptide-1，GLP-1）有關；

腸泌素的作用

西元 1902 年英國兩位生理學家約翰．威廉．麥道克．貝里斯（John William Maddock Bayliss）和恩斯特．亨利．史達靈（Ernest Henry Starling）等人發現，進食過程中食物會刺激十二指腸（Duodenum）及空腸（Jejunum）黏膜釋放出一種化學物質，「間接」刺激胰島素的分泌。這種源自腸道、可以降低血糖的化學物質，被統稱為腸泌素。

人體內最主要的腸泌素–GLP-1，是一種由遠端迴腸（Distal Ileum）及部分大腸（Colon）所分泌的腸道荷爾蒙。當我們進食後，食物會刺激腸道，腸道會分泌 GLP-1 。

GLP-1 能夠根據血液中葡萄糖的濃度來做雙向調整；當血糖濃度較高時，會促進胰臟貝它細胞（β cells）之胰島素（Insulin）分泌，抑制胰臟阿爾發細胞（α cells）之昇糖素（Glucagon）的分泌，當血糖濃度較低時，則會顛倒過來，如此一來幫助達到良好血糖控制，也不容易造成低血糖問題。

GLP-1 可以延緩胃部排空（Gastric Emptying），讓食物停留在胃部的時間拉長來增加飽足感之外，還能影響腦部中樞，讓中樞神經的下視丘（Hypothalamus）產生飽足感（Satiety Sensation）來抑制飢餓，進而達到控制體重的效果。

身體自行產生的 GLP-1 在人體會立刻被雙基胜肽酶-4（Dipeptidyl Peptidase-4，DPP-4）分解，半衰期僅 2 分鐘，之後就轉變為不具活性的代謝產物，然後透過腎臟排出。

藥廠把目標放在這個上面，希望透過人工修改方式來延長半衰期。半衰期越久，抑制食慾及控制體重的效果就越好。

透過人工修改的利拉魯肽（Liraglutide）與類升糖素胜肽-1（Glucagon-Like Peptide-1，GLP-1）相似度高達 97 %，來模仿 GLP-1 作用但時間卻更長久；半衰期可以到 13 個小時。

瘦瘦筆實驗效果

根據在西元 2015 年的《新英格蘭期刊》（The New England Journal of Medicine，NEJM）發表的臨床研究顯示，共收集 3731 名肥胖、過重的血脂異常或高血壓病患受試者，使用善纖達 Liraglutide 每日皮下注射 3mg 搭配生活介入治療，在使用 56 週後約有 63.2% 受試者體重減輕 5% 以上，更有 33.1% 的受試者體重減少 10% 以上。

同時，在這 3731 位病人中篩選出糖尿病前期的 2254 位病人，隨機分配接受為期 160 週的試驗，以評估第二型糖尿病之病時。在三年期試驗中，有 1128 人完成試驗，實驗組有 49.6 % 的病人可以減去 5% 的體重，24.8% 的病人減 10% 體重，11.0% 的病人減 15% 體重。

於體重減輕維持試驗（Satiety and Clinical Adiposity—Liraglutide Evidence，SCALE ）中，675 位病人於導入期（4 ~ 12週），必須透過低熱量飲食（Low Calorie Diet，LCD；每天攝入 1200 ~ 1400 大卡） 和增加運動（每週 150 分鐘快走），以減輕 5% 初始體重。

其中有 422 位病人達到平均減輕 6% 的初始體重後，繼續為期 56 週的隨機試驗。藥物實驗與對照兩組的病人皆接受飲食熱量控制（每天少 500 大卡）和持續運動，共 305 位病人完成試驗，以評估體重維持和體重減輕的情況。

使用 Liraglutide 治療的病人可再減少 6.2% 的體重，對照組只再減少 0.2% 的體重。以 Liraglutide 治療的病人，加上導入期平均減輕 6% 的體重，整個試驗共減輕了 12.2% 的體重，減重效果顯著，81.4% 的病人可維持減輕 5% 初始體重，而對照組只有 48.9% 的病人維持。

56 週試驗結束後，停藥 12 週，於 68 週時，兩組病人的體重皆有上升。停止使用 Liraglutide 的病人，仍可維持減輕 4.1% 的隨機體重，相較對照組增加了 0.3% 的體重。

由臨床試驗結果可知，對於 Liraglutide 可以協助改善肥胖與控制代謝症候群。實驗中要有好的效果都必須配合飲食控制、規律運動與生活習慣調整，絕不是「只要打這個就會瘦」。

瘦瘦筆療程與費用

此為醫囑處方藥品，無醫師處方籤與非醫療管道不得販售。

一支 Saxenda® 善纖達費用落在 NT$ 6000 ~ 8000，一盒有 3 支，則是 NT$ 18000 ~ 24000。

每支注射筆含有 18mg 的注射液，以每天施打一次 3.0mg 為例大約可使用 6 天左右，實際使用天數會依照醫師評估適合的劑量而有變動。

根據善纖達仿單數據顯示，約 50.4 ~ 67.5% 的使用者在接受 12 週治療，體重可減輕 5% 以上，持續 1 年治療預期平均體重可減輕 11.2%。

療程可能從 3 ～ 12 個月不等，療程時長可能會因個人減重目標、醫師評估而有所差異。

瘦瘦筆的副作用

GLP-1 類似物藥物常見的是副作用為噁心、腹瀉、便秘、嘔吐，通常在幾天到幾周後會消退。

需要和醫生討論劑量，從低劑量循序漸進的方式，通常不適感也會減輕。

根據藥品仿單指示，若本身或家族有髓質甲狀腺癌或多發性內分泌腫瘤症候群者、對成分有過敏反應者、第一型糖尿病患者、重度腎功能不全或末期腎病變患者、嚴重腸胃疾病史患者等皆不適用。

與人體腸泌素 GLP-1 相似的人工修改物

GLP-1 在血液中的半衰期較短，主要因為其受體內雙基胜肽酶-4（Dipeptidyl Peptidase-4，DPP-4）以及中性肽內切酶（Neutral Endopeptidase，NEP）的分解，這兩種酶的切割會使 GLP-1 失去活性。

為了克服半衰期短的問題，從提高 DPP-4 酶的耐受性和減少體內清除兩個角度，不同藥廠及研究人員採取了不同的方法和策略。

我們來看利拉魯肽（Liraglutide）、司美格魯肽（Semaglutide）、度拉鲁肽（Dulaglutide）、阿必鲁肽（Albiglutide）等這幾個胜肽所採用的設計策略分別為：

利拉魯肽（Liraglutide）有其二特特性：

• 26-Lys 先接上一個 Glu 再接上 C-16 二酸鏈（Di-Acid Chain）：增加與白蛋白（Albumin）結合力，降低由腎臟排除的比率。
• 34-Arg 取代 Lys：防止 C16 脂肪酸（Fatty Acid）在側鏈接。

司美格魯肽（Semaglutide）有其三特特性：

• 8-Aib 取代 Ala：增加 DPP-4 的穩定性，避免 Semaglutide 被代謝。
• 26-Lys 接上 C-18 二酸鏈（Di-Acid Chain）：增加與白蛋白（Albumin）結合力，降低由腎臟排除的比率。
• 34-Arg 取代 Lys：防止 C18 脂肪酸（Fatty Acid）在側鏈接。

度拉鲁肽（Dulaglutide）有其三特特性：

• 8-Gly 取代 Ala：增加 DPP-4 的穩定性，避免 Dulaglutide 被代謝。
• 選擇了 IgG 4 的 Fc 區域來起到延長半衰期的作用，但同時對其序列的幾個位置進行了修改，以減少其與 FcR 的相互作用，避免 ADCC 免疫副作用。
• 36-Gly 取代 Arg：以避免潛在的 T 細胞表現位置。

阿必鲁肽（Albiglutide）有其三特特性：

• 8-Gly 取代 Ala：增加 DPP-4 的穩定性，避免 Albiglutide 被代謝。
• 重複二個 GLP-1。
• 後面接一段人類的白蛋白（Human Albumin）序列。

藥廠推出與瘦瘦筆相似的藥品

目前一些藥廠以及所推出治療第二型糖尿病與體重控制的藥如下表：

這類型的藥物在臨床實驗裡都有搭配飲食及運動，用於治療血糖控制不良的第二型糖尿病成人，以改善血糖與體重控制。

比 Saxenda 更厲害的 Wegovy 降臨

藥物的成果越來越厲害，使用上也越來越方便。

西元 2022 年 10 月時，有人在推特問馬斯克短短時間內瘦下 30 磅有甚麼秘訣。

馬斯克推文稱他靠著飲食控制及使用 Wegovy 成功減肥，整個人瘦了一圈；Wegovy 頓時在他與其他網紅的加持下暴紅。

不管是 Ozempic 也好或是 Wegovy ，其中成份為 Semaglutide 。目前都被批准用於治療第二型糖尿病，而且只有 Wegovy 是被核准用於治療肥胖症，不過目前在台灣還沒被核准使用。

諾和諾德藥廠在全球共開展 9 項以 「STEP」（Semaglutide Treatment Effect On People With Obesity，STEP）為名的三期臨床實驗。

STEP-1 （NCT03548935）（想知道：有没有效）的主要研究期已完成，納入了 1961 名非糖尿病成年人。在西元 2021 年的新英格蘭期刊《NEJM》發表的最新研究，針對沒有糖尿病的過重肥胖患者，每週一針 Semaglutide（Ozempic）2.4 mg，治療 68 週後，體重可以下降 14.9%。

STEP-2（NCT03552757）（想知道：對二型糖尿病患者是否有效）包括 1210 名患有第二型糖尿病、BMI ≥ 27、HbA1c 7% ~ 10% 且在篩選前 ≥3 個月接受穩定治療的成人（不包括 DPP-4 抑制劑、口服 GLP-1 相似物或任何注射療法）。參與者被隨機分配接受 68 週的治療，以 1:1:1 的比例隨機分配，接受 Semaglutide（2.4 或 1 mg）或安慰劑，以評估 Semaglutide 對第二型糖尿病族群體重管理的影響。

STEP-3（NCT03611582）（想知道：有做飲食管控的人，用藥是否持續有效）包括 611 名非糖尿病成年人，他們接受為期 8 週的生活方式改變計劃的引導期。然後在 68 週的剩餘時間內採用常規食物的低熱量飲食（1200 ~ 1800 大卡/天）。參與者被隨機分配每週 100 分鐘的身體活動，每 4 週增加 25 分鐘，達到每週 200 分鐘 30 次個人強化行為治療與註冊營養師就診。以 2:1 的比例接受 2.4mg 的 Semaglutide 或安慰劑組，以評估 Semaglutide 合併生活方式改變對於體重的療效。

STEP-4（NCT03548987）（想知道：用了一段時間後停藥，復胖會多強？）包括 803 名無糖尿病成人，他們接受了 20 週起始治療，慢慢增加達到 2.4 mg 的實驗量。完成起始治療的受試者以 2:1 的比例隨機分配，繼續使用 2.4 mg 的實驗量的 Semaglutide，或是改用安慰劑再持續 48 週，以評估體重減輕的維持情況。

Wegovy VS Saxenda 都幾

STEP-8（NCT04074161）（想知道：雙強對決，誰更佳？）Semaglutide 與 Liraglutide 隨機對照試驗，收納 338 名肥胖患者，受試者被隨機分配至使用 Semaglutide、Liraglutide 或安慰劑組。在 68 週時，Semaglutide 組比 Liraglutide 組減輕了更多的體重（ -15.8% VS -6.4%）。由此而知，使用 Semaglutide 比 Liraglutide 療效更佳。

如果影響一個腸泌素有這樣的表現，那有沒有可能影響兩個效果會更好？

雙重腸泌素相似物的 替爾泊肽（Tirzepatide）

替爾泊肽（Tirzepatide）除了與 GLP-1 外，它的結構還與人體內的另一種腸泌素–葡萄糖依賴性促胰島素多肽（Glucose-dependent insulinotropic polypepdtide，GIP）相似。

GIP 原本的功能是能夠增強葡萄糖刺激胰島素產生的能力，而當人體進食後數分鐘、葡萄糖開始上升時，就能刺激 GIP 開始分泌。

這兩種分子的根本區別在於 Semaglutide 是一種 GLP-1 相似物，而 Tirzepatide 是一種雙重相似物，即它具有混合結構，使其能夠同時活化 GLP-1 和 GIP 受體。

替爾泊肽（Tirzepatide）有其三特特性：

• 在胜肽骨架中改了許多胺基酸，以獲得 GIP 活性。
• 骨架後段加了一段艾塞那肽（Exenatide ）序列。
• 接上 C-20 二酸鏈（Di-Acid Chain）：增加與白蛋白（Albumin）結合力，降低由腎臟排除的比率。

「Wegovy 的殺手」更有效的新藥 Mounjaro

學名為 Tirzepatide 的 Mounjaro，為禮來公司的下一代明星產品。

禮來公司在全球共開展 6 項的 Tirzepatide 的三期臨床試驗，試驗以 SURMOUNT 為名，意思為「超越」，頗有與 Semaglutide 的三期臨床試驗均以 STEP 為名，意為「步伐」一較高下的火藥味。至今公佈結果的試驗共有四項。

SURMOUNT-1（NCT04184622）（想知道：有没有效）的主要研究期已完成，於西元 2022 年發表於《新英格蘭醫學雜誌》（NEJM）。實驗中納入了 2539 名非糖尿病成年人。參與者按 1:1:1:1 的比例隨機分配到 Tirzepatide（5mg、10mg、15mg）或安慰劑，以研究 Tirzepatide 對體重的影響。

經過 72 週治療後，治療組別（5mg、10mg、15mg ）和安慰劑組的體重變化，分別為 -15.0% ； -19.5% ； -20.9% 和 -3.1%。

SURMOUNT-2（NCT04657003）（想知道：對二型糖尿病患者是否有效）包括 938 名患有第二型糖尿病、BMI ≥ 27、HbA1c 7% 至 10% 且在篩選前 ≥3 個月接受穩定治療的成人（不包括 DPP-4 抑制劑、口服 GLP-1 相似物或任何注射療法）。參與者被隨機分配接受 72 週的治療，以 1:1:1 的比例接受 Tirzepatide（10 或 15 mg）或安慰劑，以評估 Tirzepatide 對第二型糖尿病族群體重管理的影響。

SURMOUNT-3（NCT04657016）（想知道：有做飲食管控的人，用藥是否持續有效）包括 806 名非糖尿病成年人，他們接受為期 12 週的生活方式改變計劃的引導期。12 週後體重減輕 ≥5% 的人（約 600 名受試者）被隨機分配到 72 週的治療組，以1:1的比例接受最大耐受劑量（10 mg 或 15 mg）Tirzepatide 或安慰劑組，以評估 Tirzepatide 合併生活方式改變對於體重的療效。

SURMOUNT-4（NCT04660643）（想知道：用了一段時間後停藥，復胖會多強？）包括 783 名無糖尿病成人，他們接受了 36 週的 Tirzepatide 起始治療，研究人員以及受試者皆知曉正在進行的治療，以達到 10 或 15 mg 的最大耐受劑量。完成起始治療的受試者（約 600 人）以 1:1 的比例隨機分配，繼續使用最大耐受劑量的 Tirzepatide，或是改用安慰劑再持續 52 週，以評估體重減輕的維持情況。

而與 Semaglutide 比較，這個臨床實驗總共收集 2526 名患者進入研究，受試者以 1:1:1:1 比例分成四組，分別接受每週一次5mg，10mg，15mg 的 Tirzepatide，以及一週一次的 Semaglutide，總共 40 週時間，並且後續有 4 週的安全追蹤時間。

依結果顯示，顯然比馬斯克用的效果更好。

等等！如果能影響三個呢？

同時與 2 個腸泌素與 1 個昇糖素相似的瑞他魯肽（Retatrutide ）

Retatrutide（LY-3437943）是由美國禮來製藥公司開發的實驗性減重藥物，它同時是 GLP-1（Glucagon-Like Peptide-1）、GIP（Glucose-dependent Insulinotropic Polypeptide）和昇糖素受體（Glucagon Receptor，GCGR）的三重賀爾蒙受體相似物。

實驗顯示挑選 338 名成年人，BMI ≥27 的二期雙盲、隨機、安慰劑對照試驗，每週注射一次瑞他魯肽，在 24 週與 48 週觀察體重等相關檢驗。

在瑞他魯肽劑量 ＞4mg 的情況下，相較於使用安慰劑，瑞他魯肽組的體重呈現一致的下降趨勢。特別是在劑量達到 12mg 的條件下，在 48 週時，瑞他魯肽組的體重減少了 24.2%！

只能說永遠還有更厲害的在後頭！

從注射針到口服藥

對於使用者來說，用針頭注射畢竟是侵入式會有感染的疑慮，而且有些人怕打針。對於廠商來說，藥丸比注射劑更容易製造。

做成藥丸最大的困難就是要躲過胃酸和腸道這關並且吞服吸收後要跟注射一樣有效。目前口服的 GLP-1 藥物只有一種，名為（Rybelsus®）瑞倍適，由丹麥大廠諾和諾德所推出。台灣也在 2021 年底通過准其使用治療第二型糖尿病。

Semaglutide 主要於胃部吸收，但容易受胃酸與蛋白酶分解，生物利用度（Bioavailability）僅 0.4 ~ 1%，效果極差。（對比當此藥物用靜脈注射時，此數值為 100% 生物利用度）。

為了解決這個的問題，諾和諾德將 SNAC（Salcaprozate Sodium）作為口服吸收促進劑（Oral Absorption Promoter）。當藥物進入胃時，SNAC 隨即被分解釋放。中和胃酸 pH 值後，進而增加 Semaglutide 的溶解度，防止其受到胃蛋白酶降解（Proteolytic Degradation），而在胃黏膜上皮細胞有運輸 Semaglutide 的機制。SNAC 的存在使得滲透係數增加，通透性改變使 Semaglutide 更容易穿越胃部細胞進入血液循環中。

不甘讓丹麥藥廠專美於前，美國製藥大廠禮來公司公佈了其臨床二期糖尿病和肥胖藥物 Orforglipron（LY-3502970） 的最新數據。

剛剛介紹瑞倍適是 Semaglutide ，本身還是一個多胜肽，很容易被胃蛋白酶分解，所以要加上吸收增強劑 SNAC，使藥物進入胃壁時能不受蛋白酶以及酸鹼值影響，並加快藥物在胃黏膜的吸收。因此使用起來比較複雜，嚴格要求在服用後 30 分鐘內不要進食或飲水。

但是 Orforglipron 不同。它是一種新型小分子藥物，屬於非胜肽合成，因此使用上不受進食跟喝水影響，每日服用一粒，使用上更為方便。

該數據在美國糖尿病協會第 83 屆科學會議上公佈，並且發表在《新英格蘭醫學雜誌》上。在這項針對 272 名肥胖成人（平均體重 109 公斤）進行的二期隨機雙盲試驗中，參與者被隨機分配接受四種劑量之一的 Orforglipron（12、24、36 或 45 mg）或安慰劑一次每天一次，持續 36 週。結果顯示，該藥物在患者使用 36 週後每人的平均體重減輕高達 14.7%。 

已經進行中臨床三期試驗中富有潛力的藥物與降體重效果一覽：

除此之外各大藥廠也都在加緊研發腳步，市場實在太大了，大家都不願意在治療第二型糖尿病與減重這場戰役缺席。（沒在管 Covid 了，都忘了幾年前封城的可怕）

《科學》雜誌甚至在西元 2023 年底時將 GLP-1 藥物評為該年年度突破藥物。

新出路-抑制炎症

Ozempic 這類熱銷的減肥藥物，似乎具有抗發炎的效果—這為它們在治療包括阿茲海默症和帕金森病等以大腦炎症為特徵的疾病中的應用，帶來了新的希望。

這種抗發炎作用可能部分說明了這些模擬 GLP-1 藥物為何能提供顯著的心血管保護。加拿大多倫多大學內分泌學家丹尼爾．德魯克（Daniel Drucker），也是一項關於藥物如何在大腦中發揮鎮靜炎症作用研究的共同作者表示：「我們從動物實驗和人類研究中得知，GLP-1似乎能在幾乎所有地方減少炎症。」

只有少量藥物能夠真正進入大腦。GLP-1 受體在許多組織的免疫細胞中很少見，但在大腦中卻很豐富。多種 GLP-1 藥物使這些受試小鼠的腦部病情變得更好，並減少了發炎，使新神經元的誕生等重要過程得以繼續發生。

（迷之音：要變新的阿斯匹靈了嗎？）

藥物不是萬能 該改變的是飲食內容與生活方式

• 最後還是要強調，減重要成功，絕對不是只有靠減重藥物。 (藥物也是很貴的）
• 這種藥物會影響很多身體賀爾蒙的表現，長時間影響尚未清楚。
• 食物製作廠商會製造更令人上癮的食物，這永遠是一個矛盾之戰。
• 藥物停止服用後，還是要面對復胖的問題。
• 最重要的是整體飲食與生活方式的調整！

即使使用了那麼厲害的 Wegovy 68 週，停用後只花 52 週就吃掉 70% 之前的努力成果，你確定要這樣吃一輩子嗎？

少吃 7700 大卡減 1 公斤脂肪，為什麼我少吃還是瘦不下來？熱量赤字錯了嗎？

延伸閱讀：

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利用能量學來揭開減重的本質！提供3個不復胖的策略

參考資料：
01.藥學雜誌電子報/新型口服GLP-1 RA血糖藥semaglutide簡介
02.藥學雜誌電子報/Liraglutide 用於第二型糖尿病治療
03.藥學雜誌電子報/與昇糖素類似胜肽相關藥品
04.曾耀賢醫師/Part 1. 口服 GLP-1 RAs (Oral Semaglutide) – 血糖藥的明日之星?
05.孫銘聰/遊戲規則改變者—將肥胖導致的糖尿病風險減半的減肥藥semaglutide
06.肽研社/GLP-1药物长效策略集锦
07.肽研社/礼来的“超越”之路 | 1年半减重26.6%，冲击减肥王座
08.Science/Jennifer Couzin-Frankel/ BREAKTHROUGH OF THE YEAR:Obesity meets its match-Blockbuster weight loss drugs show promise for a wider range of health benefits
09.ADayMag/Becky/在 Botox Face 之後，Ozempic Face 將成為下一個名人的「愛美副作用」嗎？
10. Andreas Anderse, Asger Lun, Filip K Knop, Tina Vilsbøll, 2018. Glucagon-like peptide 1 in health and disease. Nat Rev Endocrinol. 14(7):390-403.
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36. Nature/Mariana Lenharo/Obesity drugs have another superpower: taming inflammation.

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