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煉丹
早在戰國時代，就有了所謂方士（術士）為滿足諸侯們抗衰老長生的願望，搞起煉丹的方術，企圖煉出長生不老的「仙藥」，分內與外兩種方法。
結內丹服外丹
「內丹」，就是從內在來通過行氣導引、呼吸吐納的方式，把精、氣、神在體內匯聚成丹；「外丹」，就是用水或火將煉丹的材料透過加熱、溶化、冷卻等等各種方法提煉出丹藥。
由於內丹太困難太抽象，所以後來大多人都研究服食外丹來達到長生不老的夢想。
外丹依照成分的不同分出許多流派，除了煉製黃金、丹砂的金砂派，還有以鉛料、水銀為材料的鉛汞派，以及從硫酸和水銀所煉成的硫汞派；
而煉製的方法，還區分「火法」與「水法」兩種。「火法」包括：段、煉、炙、熔、抽、飛、伏等等，「水法」包括：化、淋、封、煮、熬、養、澆、漬、釀、點等方法。
是毒還是藥
到了東漢時期，第一本為煉丹術立論的著作終於問世，名為《周易參同契》。
古時也只有皇帝才能有機會吃仙丹。古代仙丹多含有砒霜或是水銀、銅等重金屬，一吃就更快中毒而一命嗚呼。
而唐代是煉丹術的全盛時期，唐高宗、唐玄宗等都曾親自選招方士、道士進宮進行「化黃金，冶丹法。」，所以也是皇帝死亡數目最多的一個王朝。
根據統計，在中國歷史上吃丹藥而亡且自身赫赫有名的的皇帝分別有：
| 皇帝 | 享年 |
| 晉哀帝司馬丕 | 25 歲 |
| 唐太宗李世民 | 51 歲 |
| 唐穆宗李恆 | 30 歲 |
| 唐武宗李炎 | 33 歲 |
| 唐宣宗李忱 | 50 歲 |
| 南唐烈祖李昪 | 56 歲 |
| 明仁宗朱高熾 | 47 歲 |
| 明世宗朱厚璁 | 60 歲 |
| 明光宗朱常洛 | 39 歲 |
| 明熹宗朱由校 | 23 歲 |
| 清世宗愛新覺羅．胤禛 | 58 歲 |
想要長壽的反而都早亡。
「延緩老化」還是治癒「老化」
這時候我們要問自己一個問題：
「老化」是一個過程，還是一個疾病？
有人說人怎麼可能不變老？變老是天經地義的事，再正常不過了。
不過從最近二、三十年的科學研究進展來說，現在很多研究老年醫學的科學家認為，衰老很有可能只是基因編碼的程序漸漸失效，抗衰老並非做不到。
理論上，人類只要能「持續」修復體內受損的分子及細胞便能不死。人體在新陳代謝過程中會累積「垃圾」—發炎物質，影響到細胞正常運作，只要能定期清除體內垃圾便可活下去。
最完整的抗衰老方法請看這一篇：
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抗衰老藥的發展
因為無法使用人類來做研究，我們只能從前人的紀錄來窺探一二，一直到西元 1915 年經過科學家研究後才慢慢開啟揭開老化的關鍵。
在 1930 年代，在當時有著開創性營養研究—卡路里限制法（Calorie Restriction，CR），也稱為飲食限制法（
Dietary Restriction）或營養限制法（Nutrient Restriction）。
根據動物研究顯示，如果把一天飲食所需的卡路里減少了 30 ~ 50 ％ ，可以延長壽命、減少發病率並延緩與年齡有關的疾病的發作並減緩各器官功能衰退。
一直到現在研究發現，其中
- Sirtuin 掌管細胞生存、代謝與壓力反應
- AMPK 是細胞中調控能量平衡有關
- mTOR 調節蛋白質新陳代謝訊息
- PPARs 和脂肪的合成和碳水化合物的代謝作用有關
- NfR2 抗氧化、減少發炎、抗癌有關
這幾條控制衰老路徑牽涉到許多重要生理過程，彼此相互影響。
若能改善上述能量傳遞路徑、蛋白質合成表現、端粒長度等等指標，就有機會成為未來有效的抗衰老藥。
即使科學可以證明，人類使用飲食限制可以降低發病率和死亡率，但問題是我們願意長時間維持這樣做嗎？
卡路里限制模擬物（Calorie Restriction Mimetics，CRM）
考慮到難以長期維持的困難、飢餓感、性慾的下降，科學家對於尋找卡路里限制法替代品或卡路里限制模擬物（Calorie Restriction Mimetics，CRM）產生極大的興趣，希望這些替代品可以提供卡路里限制法的長壽益處，而不須控制熱量的攝入。
而透過這幾年來的研究，與抗衰老相關的訊息通路理解，對於卡路里限制模擬物有更多的候選：
植物多酚（Polyphenols）
植物多酚作為天然抗氧化物質，這些抗氧化物質會進入細胞膜內，保護機體組織抵御活性氧的攻擊，可以通過 Nrf2/ARE 訊息通路，調節該細胞內信號傳導分子的活性，增強抗氧化基因或蛋白的表達，提高細胞抗氧化壓力的能力。
白藜蘆醇（Resveratrol）
西元 1939 年日本北海道大學（Hokkaido University）高岡道夫（によって ，Michio Takaoka）教授第一次在有毒植物藜蘆白藜蘆（Veratrum album）的植物根莖發現白藜蘆醇這成分，但當時尚未引起廣泛重視。雖然它不是有毒成分，但由於其結構與間苯二酚（Resorcinol）相似而被命名為白藜蘆醇。
紅酒中發現的白藜蘆醇與法國悖論有關，顯示對心血管疾病有潛在的預防作用。西元 2006 年澳洲科學家大衛．安德魯．辛克萊（David Andrew Sinclair）在《自然》雜誌發表的一項研究宣布白藜蘆醇能使與人類相似的哺乳動物壽命延長，研究顯示他可以抑制 Sirtuin 作用，因而聲名大噪。
隔年西元 2007 年他與創投家克里斯托夫．衛思弗（Christoph Westphal）合資成立的生物公司 Sirtris Pharmaceuticals，希望藉由大量小分子的篩選，能找出能夠比白藜蘆醇效果好 1000 倍的酵素功效，並且能用在哺乳類動物上。看好這個趨勢，西元 2008 年葛蘭素史克藥廠（GlaxoSmithKline，GSK）以超過七億兩千萬美元的代價併購這家公司。
研究到目前為止，有許多關於白藜蘆醇的研究報告指出，白藜蘆醇在體外和體內均表現出多種生理活性，包括抗癌、抗氧化和抗炎等功效，對各種模式生物（包括酵母、線蟲、蒼蠅和魚類）的研究報告了壽命延長的效果。
菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸（Nicotinamide Adenine Dinucleotide，NAD+）
NAD+ 是一種傳遞氫離子的輔酶，它出現在細胞很多代謝反應，尤其在粒腺體內。在 40到 60 歲人的血液中它甚至會下降到原來的 50 %。
過去的研究發現年輕小鼠比年老小鼠體內含有較多的 NAD+。西元 2013 年辛克萊（對，還是讓葛蘭素藥廠花 7 億美金的那位）在《細胞》期刊上發表說 NMN 可以在體內轉化為 NAD+ ，而在食物中番茄、酪梨、花椰菜等都只含有少量的 NMN，所以要靠額外的補充。
而在西元 2017年，他又在《科學》雜誌上發表說年長的小鼠在補充 NMN 之後，年長的小鼠細胞修復 DNA 損傷的能力提高了。
人體多種組織中的 NAD+ 濃度會隨著年齡增長而下降，辛克萊博士他覺得如果能通過補充 NAD+ 方式恢復 NAD+ 濃度的話，身體的抗衰老能力就會大大的增加。於是他在波士頓創立了 MetroBiotech 公司，便致力於研究 NAD+ 在人體實驗的效果。
他研發了一種含有一種名叫菸鹼醯胺單核苷酸（Nicotinamide Mononucleotide，NMN）的膠囊。 NMN 是 NAD+ 的前驅物，在動物實驗中 NMN 能夠迅速的提升細胞內 NAD+ 的濃度而且很安全。
西元 2017年，香港富豪李嘉誠也對於一家專門研發菸鹼醯胺核糖（Nicotinamide Riboside，NR 也是 NAD+ 前驅物的一種）保健品的 ChromaDex 公司投資了 2500 萬美金，在中國一片瘋傳「只要李爺爺還活著，我就信這瓶藥真的有作用。」。
NMN 詳細介紹可以看這一篇：
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多酚類具有強力的抗氧化作用，因此被視為未來最具延緩老化的抗老物質。 像小檗鹼（Berberine）、兒茶素（Catechin）、薑黃素（Curcumin）、沒食子酸（Gallic Acid）、楊梅黃酮（Myricetin）、檞皮素（Quercetin）目前有多項研究顯示有良好的抗衰老潛力。
賀爾蒙新解
人體的內分泌系統是主掌人體生理功能正常運作的三大系統之一，更與抗老化息息相關。由內分泌腺所分泌的化學物質就是激素，也稱為荷爾蒙，是一種化學傳導物質，自腺體分泌出來後，藉由體液或血液傳送至身體各部位，調節各項生理功能。
17α-雌二醇（17α-Estradiol）
聽到這個名詞以為是「女性專用」嗎？先別緊張！ 17α-雌二醇也被稱為 17-表雌二醇（17-epiestradiol），雖然 17α-雌二醇是雌激素的一種，但是這個不是我們平常所認為的雌激素喔！
雌激素包括雌二醇（estradiol）、雌酮（estrone）、雌三醇（estriol），其中雌二醇含量最多，活性也最强。
雌二醇又可以分為 17α-雌二醇和 17β-雌二醇兩種，他們分子式相同，但是在化學結構上不同。
另外 17α-雌二醇的雌激素效價強度只有 17β-雌二醇（ 17β-雌二醇才是我們通常簡稱為雌激素）的百分之一，且更親和雌激素受體中的ERα，而非ERβ。
因此相對 17β-雌二醇而言，大家認為它是一種非雌化的雌激素，補充 17α-雌二醇不會導致第二性徵發育，讓男性女性化，女性更加女性化（男生可以放心了，更何況身體內還有睪固酮（Testosterone））。
在西元 2016 年動物實驗證實可以延長 19 % 公鼠壽命，不過母鼠壽命長度不受影響。
而在西元 2021 年動物實驗中，把月齡 16 個月與 20 個月的小鼠（相當於中年男性）飲食中添加 17α-雌二醇，雄性小鼠平均壽命分别提升 19 % 和 11 % ！結果是「男性專屬的效果」！
代糖
吃太多糖會引起代謝症候群，人未老先衰。在西元 2018 年國民健康署發布新版「國民飲食指標」中增列「每日飲食中，添加糖攝取量不宜超過總熱量的 10 % 」之建議。
添加糖指在製造或製備食物與飲料時額外添加的糖，包括黑糖、蔗糖、糖霜、葡萄糖、砂糖、白糖、玉米糖漿、蜂蜜、楓糖漿等，不包括人工甜味劑及自然存在食物內的糖，例如牛奶和水果中的糖。加糖攝取量不宜超過總熱量的 10 %。
現在外帶飲料一杯「全糖」的珍珠奶茶就遠遠超過 50 公克，所以大家都把腦筋動到「代糖」上。代糖幾乎不會被人體消化吸收，也不會引起血糖的波動，因此沒有額外熱量產生。
代糖大約可分這三類：
①營養性甜味劑：山梨糖醇（Sorbitol）、木糖醇（Xylitol）、赤藻醣醇 （Erythritol） 等。
②非營養性甜味劑：阿斯巴甜（Aspartame）、乙醯磺胺酸鉀（Acesulfame potassium）、三氯蔗糖或蔗糖素（Sucralose）、糖精（Saccharin）等。
③非營養性甜味劑：甜菊糖（Stevia）、阿拉伯糖（Arabinose）等。
有研究發現非營養性甜味劑中環已基氨基磺酸鈉（俗稱甜蜜素）和乙醯磺胺酸鉀（俗稱安賽蜜 ACE-K）能顯著延長線蟲的壽命，甚至效果還與劑量無關。所以有些廠商就會打著這個口號說代糖可以延長壽命。
不過也有研究指出使用大量的代糖會導致動物體重增加，這是因為代糖的甜味雖不會導致血糖升高，卻易影響味覺，使得食物攝取量增加，直接加重肥胖機率。
老藥新用
即使有許多新創的生技公司嘗試研發，能夠真正開發出調節老化藥物的卻很少；就算核准上市了，針對多重身體系統的藥物，也可能會在身體病況繁多的老化族群中產生新的副作用，所以藥廠的腦筋就動在「老藥」上。
因為老藥已經做過了人體試驗，只要找到新的治療方式就能加速藥物開發的過程，從而減少成本，而且還為未滿足的醫療需求，提供新的治療方法。
現在知道每天服用低劑量的阿斯匹靈（Aspirin）可以預防及性心血管疾病外，目前像是雷帕黴素（Rapamycin）、二甲雙胍（metformin）等在動物實驗上有顯著的效果。
雷帕黴素（Rapamycin）
藥名為雷帕黴素（Rapamune），又名西羅莫司（Sirolimus），現主要運用於腎移植的抗排斥治療。原本是研究員在復活節島採集了一份土壤樣本，以尋求研發新型抗生素。
西元 2001 年南加州大學的生物學家 瓦爾特．隆戈（Valter Longo）週末前忘記餵食實驗中的一批酵母菌，結果令他大吃一驚：完全禁食一段時間的酵母菌活得更久。他發現其中原因與 mTOR 這類酵素所負責的一連串分子機制有關。
西元 2009 年科學家發現雷帕黴素能干擾哺乳動物 mTOR 的蛋白質活性，大幅延長小鼠的壽命。
有三個實驗室共同宣佈，具有抑制細胞生長特性的雷帕黴素可將小鼠的壽命延長 12 %，他們在美國國家老化研究所的贊助下，分別獲得了相同的實驗結果。最驚奇的是，雷帕黴素對那些看起來嚴重老化的老鼠也有效，可將牠們平均的存活率提高 1/3 。
而西元 2022 年德國研究團隊在《自然》子期刊上發表一篇論文，實驗中發現在青壯年的果蠅和小鼠身上，只要早期短暫服用雷帕黴素就能獲得與長期終身服用該藥物類似的延長壽命和減少衰老相關疾病的效果。
同年在《自然》子期刊上另外一篇論文顯示，結合熱量限制飲食法和雷帕霉素治療，能够更好地減緩老年小鼠的肌肉衰退。
西元 2018 年美國諾華生物醫學研究所（Novartis Institutes for Biomedical Research）科學家設計的藥物（一種雷帕黴素的衍生物）可以恢復免疫系統，保護老年人免受潛在致命的呼吸道感染。
研究團隊找來 264 名 65 歲以上的人參與實驗，連續 6 週接受低劑量抗衰老藥物與服用安慰劑的結果比較，發現服用抗衰老藥物的人未來一年感冒次數只有接受安慰劑的對照組的一半，且接種抗衰老藥物後的一個月，血液中的抗體增加 20%。
不過由於雷帕黴素有一些副作用，它會抑制了免疫反應，一些病人口腔生瘡，以及出現其他感染症狀。小鼠實驗中，雄性小鼠似乎還出現了睪丸萎縮的情形。
二甲雙胍（Metformin）
二甲雙胍原本是治療第二型糖尿病的一線藥物，特別是針對體重過重的患者。
單磷酸腺苷活化蛋白質激酶（AMP activated protein kinase, AMPK）是細胞中調控能量平衡的關鍵酵素，細胞可藉由活化AMPK ，降低合成代謝反應。二甲雙胍能活化 AMPK，在老鼠和糖尿病患者研究中，都發揮了延長壽命的效果。
西元 2014 年，一份針對近 10 萬名糖尿病患者的著名分析報告指出服用二甲雙胍的病人，不但健康狀況明顯更好，而且他們的平均壽命還超過了非糖尿病患者。
所以同年在抗衰老界執牛耳的美國高齡化研究所（National Institute for Aging，NIA）申請一項研究命名為「二甲雙胍長壽研究」（Metformin In Longevity Study，MILES）的實驗。
隔年，美國高齡化研究所（National Institute for Aging，NIA）暨老化研究聯盟（American Federation for Aging Research，AFAR）的尼爾．巴茲萊（ Nir Barzilai）博士又申請一項研究費用高達 7500 萬美金，計劃針對 3000 名 65~79 歲的成年人進行一項六年命名為「用二甲雙胍靶向衰老」（Targeting Aging by MEtformin，TAME）的研究，其中一半將每天服用二甲雙胍片，另一半服用安慰劑，也是第一個以抗衰老為名臨床研究的藥物。
西元 2017 年一項針對 4.1 萬多名男性二甲雙胍使用者的研究發現，二甲雙胍可以顯著降低參與者患癡呆症、癌症和心血管疾病的風險。
西元 2023 年中國同濟大學（TongJi University）團隊在《微生物體》上發表最新研究揭示了「二甲雙胍改善大腦認知功能」的深層機制。在二甲雙胍的影響下，聚集在腸道微生物群中的有益菌 AKK 菌透過減少促炎細胞因子白介素-6（Interleukin-6, IL-6）來調節宿主體內與發炎相關的通路，從而改善了老年小鼠的認知功能。
西元 2023 年發表在《自然》子刊總結了二甲雙胍在不同疾病領域中的最新發現，小到秀麗隱桿線蟲和黑腹果蠅，大到一些進食類動物，結果均顯示：二甲雙胍能夠延長中位數和最高壽命。
不過對於現代人來說，要把藥當成是必需品還有一段路要走。
熱量限制模擬物組合物的誕生
多酚類既然有如此效果，那會不會有中草藥物或者是食物內也有相同的作用，而且更少副作用呢？
綠茶內的兒茶素如果搭配薑黃素又是如何？
用了兒茶素會不會與其他的抗衰老藥物起衝突？
科學家們嘗試利用多種熱量限制模擬物組成的「配方」來影響更多老化相關的基因表達，同時也調整配方希望也降低其他組合的相衝突。
我覺得這個是最重要的差異。
因為單一成份影響的層面太廣，也不可能面面俱到，也有可能在不同的訊息傳遞機制中相互干擾。
這時候就需要熱量限制模擬物組合物相輔相成。
在最新西元 2020 年的研究報告指出，他們從超過 50 種具有熱量限制效果的天然物中挑選了其中 15 個當作營養素混合物混在飲食內給老鼠食用，對於大腦皮質、心臟與肌肉都比做卡路里限制有更好的效果；
不僅在線蟲上還能夠增加活動力與增長壽命，在少量數目的人體雙盲實驗中，證實可以增加腦中的穀胱甘肽，以及對大腦的認知功能的改善也有好的表現。
神奇藥丸（Magic Pill）
在能證明熱量限制模擬物組合物能延年益壽之前，上述組合能夠調整我們健康狀態，增強身體機能。
上面配方現在就可以買得到，你願意服用嗎？歡迎留言表示你的看法！
參考資料：
01.學習加油站/煉丹術
02.每日頭條/古代的方士為何總教皇帝服食丹藥，而不去教皇帝修煉內丹術？
03.每日頭條/尋求長生不老藥而興起的煉丹術成就了硃砂
04.每日頭條/關於長生不死藥，你了解嗎
05.痞客邦/Nanobio/真有長生不老藥嗎? (1) Resveratrol之介紹
06.痞客邦/Nanobio/真有長生不老藥嗎? (2) GSK囧了
07.科學Online/紅酒可以延年益壽？
08.知乎/時光派/前沿快讯：“不老药”NMN和NR的本质，四川大学团队为你讲解关于NAD+的一切
09.知乎/時光派/李嘉诚的“不老药”有哪些功效？四川大学最新最全解
10.知乎/時光派/延长寿命达19%！这颗长寿仙丹传男不传女！男同志速进
11. Catalina Alarcón de la Lastra, Isabel Villegas, 2005. Resveratrol as an anti-inflammatory and anti-aging agent: mechanisms and clinical implications. Mol Nutr Food Res. 49(5):405-30.
12. Milne JC, Lambert PD, Schenk S, Carney DP, Smith JJ, Gagne DJ, Jin L, Boss O, Perni RB, Vu CB, Bemis JE, Xie R, Disch JS, Ng PY, Nunes JJ, Lynch AV, Yang H, Galonek H, Israelian K, Choy W, Iffland A, Lavu S, Medvedik O, Sinclair DA, Olefsky JM, Jirousek MR, Elliott PJ, Westphal CH, 2007. Small molecule activators of SIRT1 as therapeutics for the treatment of type 2 diabetes. Nature. 450(7170):712-716.
13. Dan-Dan Zhou, Min Luo, Si-Yu Huang, Adila Saimaiti, Ao Shang, Ren-You Gan, Hua-Bin Li, 2021. Effects and Mechanisms of Resveratrol on Aging and Age-Related Diseases. Oxid Med Cell Longev. 9932218.
14. Zeynab Kohandel, Majid Darrudi, Kobra Naseri, Fariborz Samini, Michael Aschner, Ali Mohammad Pourbagher-Shahri, Saeed Samarghandian, 2023. The Role of Resveratrol in Aging and Senescence: A Focus on Molecular Mechanisms. Curr Mol Med.
15. Ana P. Gomes, Nathan L. Price, Alvin J.Y. Ling, Javid J. Moslehi, Magdalene K. Montgomery, Luis Rajman, James P. White, João S. Teodoro, Christiane D. Wrann, Basil P. Hubbard, Evi M. Mercken, Carlos M. Palmeira, Rafael de Cabo, Anabela P. Rolo, Nigel Turner, Eric L. Bell, and David A. Sinclair, 2013. Declining NAD+ Induces a Pseudohypoxic State Disrupting Nuclear-Mitochondrial Communication during Aging. Cell. 155(7): 1624–1638.
16. Jun Li, Michael S Bonkowski, Sébastien Moniot, Dapeng Zhang, Basil P Hubbard, Alvin J Y Ling, Luis A Rajman, Bo Qin, Zhenkun Lou, Vera Gorbunova, L Aravind, Clemens Steegborn, David A Sinclair, 2017. A conserved NAD+ binding pocket that regulates protein-protein interactions during aging. Science. 355(6331):1312-1317.
17. David E Harrison, Randy Strong, Peter Reifsnyder, Navasuja Kumar, Elizabeth Fernandez, Kevin Flurkey, Martin A Javors, Marisa Lopez-Cruzan, Francesca Macchiarini, James F Nelson, Alessandro Bitto, Amy L Sindler, Gino Cortopassi, Kylie Kavanagh, Lin Leng, Richard Bucala, Nadia Rosenthal, Adam Salmon, Timothy M Stearns, Molly Bogue, Richard A Miller, 2021. 17-a-estradiol late in life extends lifespan in aging UM-HET3 male mice; nicotinamide riboside and three other drugs do not affect lifespan in either sex. Aging Cell. 20(5):e13328.
18. David E. Harrison, Randy Strong, Zelton Dave Sharp, James F. Nelson, Clinton M. Astle, Kevin Flurkey, Nancy L. Nadon, J. Erby Wilkinson, Krystyna Frenkel, Christy S. Carter, Marco Pahor, Martin A. Javors, Elizabeth Fernandez, and Richard A. Miller, 2009. Rapamycin fed late in life extends lifespan in genetically heterogeneous mice. Nature. 460(7253): 392–395.
19. Joan B Mannick, Melody Morris, Hans-Ulrich P Hockey, Guglielmo Roma, Martin Beibel, Kenneth Kulmatycki, Mollie Watkins, Tea Shavlakadze, Weihua Zhou, Dean Quinn, David J Glass, Lloyd B Klickstein, 2018. TORC1 inhibition enhances immune function and reduces infections in the elderly. Trial Sci Transl Med. 10(449):eaaq1564.
20. Paula Juricic, Yu-Xuan Lu, Thomas Leech, Lisa F Drews, Jonathan Paulitz, Jiongming Lu, Tobias Nespital, Sina Azami, Jennifer C Regan, Emilie Funk, Jenny Fröhlich, Sebastian Grönke, Linda Partridge, 2022. Long-lasting geroprotection from brief rapamycin treatment in early adulthood by persistently increased intestinal autophagy. Nat Aging. 2(9):824-836.
21. Daniel J Ham, Anastasiya Börsch, Kathrin Chojnowska, Shuo Lin, Aurel B Leuchtmann, Alexander S Ham, Marco Thürkauf, Julien Delezie, Regula Furrer, Dominik Burri, Michael Sinnreich, Christoph Handschin, Lionel A Tintignac, Mihaela Zavolan, Nitish Mittal, Markus A Rüegg, 2022. Distinct and additive effects of calorie restriction and rapamycin in aging skeletal muscle. Nat Commun. 13(1):2025.
22. Ameya S Kulkarni, Sriram Gubbi, Nir Barzilai, 2020. Benefits of Metformin in Attenuating the Hallmarks of Aging. Cell Metab. 32(1): 15–30.
23. Lucydalila Cedillo, Fasih M Ahsan, Sainan Li, Nicole L Stuhr, Yifei Zhou, Yuyao Zhang, Adebanjo Adedoja, Luke M Murphy, Armen Yerevanian, Sinclair Emans, Khoi Dao, Zhaozhi Li, Nicholas D Peterson, Jeramie Watrous, Mohit Jain, Sudeshna Das, Read Pukkila-Worley, Sean P Curran, Alexander A Soukas, 2023. Ether lipid biosynthesis promotes lifespan extension and enables diverse pro-longevity paradigms in Caenorhabditis elegans. Elife. 12:e82210.
24. Luo S, Wong ICK, Chui CSL, Zheng J, Huang Y, Schooling CM, Yeung SLA, 2023. Effects of putative metformin targets on phenotypic age and leukocyte telomere length: a mendelian randomisation study using data from the UK Biobank. Lancet Healthy Longev. 4(7):e337-e344.
25. Xiaoqi Zhu, Junyan Shen, Shengyu Feng, Ce Huang, Hao Wang, Fengjiao Huo, Hailiang Liu, 2023. Akkermansia muciniphila, which is enriched in the gut microbiota by metformin, improves cognitive function in aged mice by reducing the proinflammatory cytokine interleukin-6. Microbiome. 11(1):120.
26. Marra PS, Yamanashi T, Crutchley KJ, Wahba NE, Anderson ZM, Modukuri M, Chang G, Tran T, Iwata M, Cho HR, Shinozaki G, 2023. Metformin use history and genome-wide DNA methylation profile: potential molecular mechanism for aging and longevity. Aging (Albany NY). 15(3):601-616.
27. Frank Madeo, Didac Carmona-Gutierrez, Sebastian J. Hofer, and Guido Kroemer,2019. Caloric Restriction Mimetics against Age-Associated Disease:Targets, Mechanisms, and Therapeutic Potential. Cell Metab. 29(3):592-610.
28. George S Roth, Mark A Lane, Donald K Ingram, 2005. Caloric Restriction Mimetics: The Next Phase. Ann N Y Acad Sci. 1057:365-71.
29. Donald K Ingram, Min Zhu, Jacek Mamczarz, Sige Zou, Mark A Lane, George S Roth, Rafael deCabo, 2005. Calorie restriction mimetics: an emerging research field. Aging Cell. 5(2):97-108.
30. Hideya Shintani, Tomoya Shintani, Hisashi Ashida, Masashi Sato, 2018. Calorie Restriction Mimetics: Upstream-Type Compounds for Modulating Glucose Metabolism. Nutrients. 10(12):1821.
31. Frank Madeo, Federico Pietrocola, Tobias Eisenberg, Guido Kroemer, 2014. Caloric restriction mimetics: towards a molecular definition. Nat Rev Drug Discov. 13(10):727-40.
32. Shin-Hae Lee and Kyung-Jin Min, 2013. Caloric restriction and its mimetics. BMB Rep. 46(4): 181–187.
33. Christoph Handschin, 2016. Caloric restriction and exercise “mimetics’’: Ready for prime time? Pharmacol Res. 103:158-66.
34. Randy Strong, Richard A Miller, Adam Antebi, Clinton M Astle, Molly Bogue, Martin S Denzel, Elizabeth Fernandez, Kevin Flurke, Karyn L Hamilton, Dudley W Lamming, Martin A Javors, João Pedro de Magalhães, Paul Anthony Martinez, Joe M McCord, Benjamin F Miller, Michael Müller, James F Nelson, Juliet Ndukum, G Ed Rainger, Arlan Richardson, David M Sabatini, Adam B Salmon, James W Simpkins, Wilma T Steegenga, Nancy L Nadon, David E Harrison, 2016. Longer lifespan in male mice treated with a weakly estrogenic agonist, an antioxidant, an α-glucosidase inhibitor or a Nrf2-inducer. Aging Cell. 15(5):872-84.
35. Jamie L Barger, James M Vann, Nicole L Cray, Thomas D Pugh, Angela Mastaloudis, Shelly N Hester, Steven M Wood, Michael A Newton, Richard Weindruch, Tomas A Prolla, 2017. Identification of tissue-specific transcriptional markers of caloric restriction in the mouse and their use to evaluate caloric restriction mimetics. Aging Cell. 16(4):750-760.
36. Eva Serna, Angela Mastaloudis, Patricia Martorell, Steven M Wood, Shelly N Hester, Mark Bartlett, Tomas A Prolla, Jose Viña, 2020. A Novel Micronutrient Blend Mimics Calorie Restriction Transcriptomics in Multiple Tissues of Mice and Increases Lifespan and Mobility in C. elegans. Nutrients. 12(2):486.
37. Mastaloudis A, Sheth C, Hester SN, Wood SM, Prescot A, McGlade E, Renshaw PF, Yurgelun-Todd, 2020. Supplementation with a putative calorie restriction mimetic micronutrient blend increases glutathione concentrations and improves neuroenergetics in brain of healthy middle-aged men and women. Free Radic Biol Med. 153:112-121.
38. Ye Chen, Sherif Hamidu, Xintong Yang, Yiqi Yan, Qilong Wang, Lin Li, Patrick Kwabena Oduro, Yuhong Li, 2022. Dietary Supplements and Natural Products: An Update on Their Clinical Effectiveness and Molecular Mechanisms of Action During Accelerated Biological Aging. Front Genet. 13:880421.
