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前言
根據西元 2020 年三月份台灣人口統計資料顯示，台灣老年人口佔總人口 15% 以上，正式宣告台灣進入人口負成長，未來將快速成長到 40 % 以上。
而抗衰老的藥物研發一直都是人類努力鑽研的醫學課題。
菸醯胺單核苷酸（ Nicotinamide Mononucleotide，NMN ）無疑是近幾年來最被關注的項目之一，因為有許多大量的科學證據正在呈現，市場上琳瑯滿目都在銷售 NMN 相關的產品，甚至被推上抗衰老界中「不老藥」寶座。
先說結論，從各國的臨床實驗顯示透過補充 NMN 來讓「骨骼肌的維持與抗衰老」是有效的，但是「全身性」的抗衰老還做不到。
補充 NMN 不能直接增長壽命
但是對於骨骼肌的維持很有用，這也是現代人肌少症蠻需要的補充。
除了透過作阻力訓練+蛋白質的補充外，可以直接得到好處的地方。
另外，市面上有許多號稱 NAD+ 的補充品， NAD+ 的前驅物有很多種類如 NR 、 NAM 、 NMN 都是，但是目前臨床實驗做最多的是 NR 與 NMN 。
而根據報導，在美國電商亞馬遜平台（Amazon）上所販售 22 隻有關 NMN 的賣最好的產品中，竟然有 64％ 產品幾乎不含 NMN ！（吃心酸的）
而要全面了解 NMN ，就得先了解他的衍生物—菸鹼醯腺嘌呤二核苷酸（Nicotinamide Adenine Dinucleotide，NAD ）才行，因為 NMN 是 NAD+ 的先遣部隊，下面可以聽我分析。
著名的抗衰老科學家大衛．安德魯．辛克萊（David Andrew Sinclair）教授認為 NAD+ 是繼白藜蘆醇（Resveratrol）後最具有延長生命效果的物質候選之一。
什麼是 NAD？
NAD+ 雖然從被發現至今已經經過百年以上，不過因為抗衰老的議題而成為目前生化醫學研究的一大焦點。
NAD 全名為菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸（Nicotinamide Adenine Dinucleotide，NAD），它廣泛參與生物體內的生理活動，是身體中氧化還原反應中重要的輔酶（Coenzyme）。
如三羧酸循環（Tricarboxylic Acid cycle，TCA cycle）、脂肪 β 氧化作用（β-oxidation）等，在醣類、脂肪、氨基酸等營養物質的代謝利用過程中具有重要意義。
研究顯示 NAD+ 缺乏與包括代謝疾病、癌症、神經退化性疾病、阿茲海默症與衰老有關。
NAD 於西元 1906 年首次被英國生化學家阿瑟．哈登（Arthur Harden）與威廉．約翰．楊（William John Young）所發現，當時兩人利用酵母代謝糖並產生酒精和二氧化碳。
他利用透析的方法（他將酵母萃取液放入一個袋中，再將袋子放入純水中，讓袋中的小分子物質通過袋子，而大分子物質則留在袋中）將酵母萃取液分成兩個部分。
哈登教授發現在袋中的大分子物質並不能產生發酵作用，但將透析過的水再加回袋中就可以發生醱酵作用了，這說明了酵素可以分成兩個部分。
他發現了酵素作用時需輔酶的幫忙，且之後的實驗發現此物質在水中並不會因熱而受到破壞。
這個物質就是 NAD 。
後來漢斯．卡爾．奧古斯特．西蒙．馮．奧伊勒-切爾平（Hans Karl August Simon von Euler-Chelpin）發現 NAD+ 的結構由兩個核苷酸（Nucleotide）組成，它們是構成 DNA 的核酸的組成部分。
發酵過程需要靠 NAD+ ，預示了當時未來在對 NAD+ 在人類代謝過程中發揮關鍵作用的認識。
而它會以兩種形式存在：氧化態的 NAD+ 和還原態的 NADH。
NAD+ 與老化關係
在衰老的小鼠和線蟲中，NAD+ 的體內濃度都下降了；大量動物實驗顯示補充 NR 和 NMN 等的NAD+ 前驅物，能夠起到延緩衰老和延長壽命的功效。在人體試驗上也有類似發現。
粒線體功能異常是衰老的 9 大指標之一，而 NAD+ 不足則是引發這一現象的罪魁禍首。
細胞核內的 NAD+ 下降會嚴重影響粒線體相關基因的表達，而細胞質中的 NAD+ 則能夠通過調控氧化酶和還原酶的活性，對線粒體進行保護。
通過 NAD+ 補充劑等方式恢復 NAD+ 濃度，能顯著改善粒線體功能，這表示身體並沒有源源不斷的 NAD+ 可使用。
實驗顯示 NAD+ 實際上隨著年齡的增長而下降。
下降的原因？
「究竟是因為合成不夠，還是用量太兇？」
這個問題值得去思考，如果是合成不夠，那可以透過外來補充來達成。如果是用量太兇，透過額外補充效果會受限。
那我們可以從調節身體內蛋白質使用情況來改善。
年紀增長讓 NAD+ 消耗增加
這個問題有了最新的解答。
西元 2021 年 9 月，發表於頂尖雜誌《細胞》的子刊研究表示，利用同位素標記（Isotope Labelling）追蹤與質譜法（Mass Spectrometry，MS）技術發現老化並未干擾 NAD+ 合成速度。
反倒是因為年紀的增長讓 NAD+ 消耗大幅增加，這才是老年小鼠 NAD+ 不足的根本原因。
研究還指出熱量限制（Calorie Restriction，CR）能明顯降低 NAD+ 的消耗速度。
不是我在吹捧熱量限制，而是它真的是很重要的關鍵。
有關熱量限制研究發展：
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這篇研究發現老化會造成小鼠體內組織中 NAD+ 下降，不過「除 NMN 外，多數 NAD+ 前驅物的量並未明顯下降」。
「原料」沒有少，NAD+ 卻不夠用，消耗速率卻在顯著上升，這在其他期刊指出可能跟 NAD+ 多種消耗酶活性隨老化增加的有關。
原來如果要保持最多的 NAD+ ，「節流」才是降低 NAD+ 消耗的關鍵。
不過想降低 NAD+ 消耗，我們還能靠什麼？
通過調節 NAD+ 的限速酶–煙酰胺磷酸核糖基轉移酶（Nicotinamide phosphoribosyltransferase，NAMPT），並調控 NAD+ 重要消耗酶（SIRTs、CD38 與 PARPs）活性，進而降低 DNA 損傷，讓 NAD+ 保持應有的濃度。
這時候熱量限制（CR）又出現啦！本次研究發現如果能讓小鼠終生熱量限制，降低了衰老小鼠體內 NAD+ 消耗。
相比較對照組，熱量限制組老年鼠體內被標記 NAD+ 的比例大大降低，這意味原有 NAD+ 的消耗被減緩，重新合成的 NAD+ 較少。
研究者認為 NAD+ 下降的主要原因是衰老影響合成，本次研究在量化生物體中多部位的組織量測 NAD+ 後，提出年齡增長導致的消耗上升才是影響 NAD+ 濃度的關鍵原因。
那我們如果要抗衰老，就要往 NAD＋ 著手。
提高生物體內 NAD＋ 的方法：
第一種、提升 NAD+ 活性
運動、禁食和熱量限制可以啟動生物能量代謝中的關鍵分子–單磷酸腺苷活化蛋白質激酶（AMP activated Protein Kinase，AMPK），而 AMPK 活性增強可以提高 NAD+ 的生物利用度。
此外，運動還可誘導細胞內 NAD+ 合成，最終也能提高 NAD+ 的生物利用度。
第二種、補充 NAD+ 前驅物
人類通從飲食中獲取氨基酸，這些氨基酸是合成 NAD+ 的材料。不過這樣效率不佳，人們想直接口服 NAD+ 。
但是口服 NAD+ 無法被人體吸收，所以研究人員集中把精力放在補充 NAD+ 前驅物的方法，來增加內源性 NAD+ 的合成。
NAD的前驅物有：
補充菸鹼醯胺單核苷酸（Nicotinamide Mononucleotide，NMN）
研究顯示長期使用 NMN 可以顯著提高小鼠體內 NAD+ 濃度，延長壽命，並提高老年小鼠的全身胰島素敏感性，能量代謝和體力活動，改善脂質分佈，增強了幾乎所有器官的線粒體功能，降低氧化壓力，大幅改善衰老引起的神經問題和認知功能。
一項針對日本男性的研究發現，單次口服最高 500 mg 的 NMN 後沒有安全問題。 在這項研究中，科學家發現心率、血壓、氧飽和度或體溫沒有變化。
補充菸鹼醯胺核糖（Nicotinamide Ribose，NR）
攝取 NR 能改善營養不良小鼠的粒線體代謝與肌肉幹細胞功能，延長小鼠的壽命。
NR 的運輸機制目前相對清楚，它可以直接通過平衡型核苷轉運蛋白（Equilibrative Nucleoside Transporters，ENTs）被轉入細胞，並被代謝為 NMN 後再轉化為 NAD+。
一項對人體服用 NR 的研究發現，在超重但其他方面健康的男性和女性中，科學家們給予這些受試者在 8 週內高達 1000 mg /天 的劑量， NR 介入在長期給藥後沒有安全問題。
在人體臨床試驗中，大部分都表明 NR 能提升血液的 NAD+ ，但不能提升肌肉中的 NAD+ 濃度。
在動物試驗中獲得的關於能量代謝、胰島素調節和心肺功能的正面效果，但是少有能在人體試驗中得到重複的。
補充菸鹼醯胺（Nicotinamide，NAM）
菸鹼醯胺是菸酸（Niacin，NA）的醯胺。
它作為 NAD+ 補救途徑中的直接前驅物，也是 NAD+ 分解代謝的副產物。
在對秀麗線蟲的實驗中添加 NAM 處理後，壽命明顯延長，但是高劑量的 NAM 反而會使酵母和秀麗線蟲的壽命縮短。
所以，針對 NAM 對抗衰老的好處目前還需要更多的實驗驗證。
第三種、減少 NAD+ 消耗
如果能降低 NAD+ 的消耗，相對的就是能留住更多的 NAD+。
目前減少 NAD+ 消耗的策略主要集中於抑制 PARPs 和 CD38，保留 NAD+ 給 SIRTs 使用。
這三種蛋白分別作用為：
①PARPs（Poly-ADP-ribose Polymerases）蛋白家族
能對早期 DNA 損傷作出反應，會啟動受損部位的DNA修復。因此，若PARPs持續維持高活性，會造成 NAD+ 的耗竭。其中以 PARP-1 為最主要的消耗者。
②CD38 與 CD157 是一種環 ADP 核糖水解酶（cyclic ADP-ribose hydrolase ）；
CD38 以 NAD+ 與 NMN 為起始物，激活 Ca2+ 信號並調節必要的細胞過程（如免疫細胞激活、生存和代謝）。而CD157則以 NAD+ 與 NR 作為起始物，在衰老組織中表達上調。
③SIRTs（Sirtuins）蛋白家族
是一種進化上高度保守的組蛋白去乙醯酶（Histone Deacetylases，HDAC），在人類中發現了 7 種，分別名為 SIRT 1~7。它們消耗 NAD+ 來修復 DNA、延長細胞壽命、改善身體代謝能力。
第四種、增加 NAD+ 合成能力
細胞外菸鹼胺磷酸核糖基轉移酶（extracellular Nicotinamide Phosphoribosyltransferase，eNAMPT）是製造 NAD+ 的重要酵素。
一篇小鼠研究表明只靠注射外源的 NAMPT 可以有抗衰老以及延長壽命的效果，也有一篇研究開始能激活 NAMPT 的小分子。
但注射外源蛋白質和新分子的風險都太大，而且相關研究存在許多爭議和矛盾結果，所以這條路目前有待更多證據來證明。
NAD+ 前驅物很多種，補哪個抗衰老效果好？
目前來說，以 NMN 討論與臨床實驗最多。
動物實驗做過了，證明可行性。接下來就是往臨床研究走下去。
不過動物實驗結果很好，不代表人體臨床研究就會成功。我們來看各國最新結果。
美國臨床研究
在《科學》期刊上，發表了全球首個人體臨床實驗的結果。
一份來自美國的研究採用了安慰劑對照、隨機、雙盲的機制方法，收集了 13 名中年、患有肥胖且已停經的婦女，每日在自己的早餐中加入了兩顆 125 mg 的 NMN 膠囊（共 250 mg）。
在服用 10 週後，研究人員對參與者的生理狀態進行詳細的檢查。
服用 NMN 後，參與者肌肉中因為衰老所嚴重降低的胰島素敏感性，得到了 25 % 的提升。後續的 RNA 分析中，發現竟然受試者體內有 308 種基因的表達被改變了。
不過可惜的是，NMN 沒有對人體的肌肉力量、耐力、疲勞恢復速度造成任何提升。
雖然肌肉的胰島素敏感性提升了，不過從體重到體脂率，從血壓到血糖，從胰島素水平到糖化血紅蛋白和甘油三酯，所有與代謝衰老的指標全都沒有出現絲毫變化，也沒有對粒線體功能產生任何改變。
日本臨床研究
日本東京大學也完成 NMN 的人體臨床試驗。
在《自然通訊》期刊上，這項研究採用了安慰劑對照、隨機、雙盲的機制方法，收集了 20 位 65 歲以上的健康老年男性，進行了為期 6 週或 12 週的 250 mg / 天的 NMN 添加實驗。
與服用 NMN 之前相比，長輩們的步態速度和握力顯著提升，右邊聽覺測試也改善。
而安慰劑組的對照結果則證實，他們身體的改變要歸功於 NMN。
不過這篇測試了受試者多處內臟脂肪分佈的變化，結果是「沒有變化」。
另外在口服葡萄糖耐量試驗（Oral Glucose Tolerance Test，OGTT）顯示：與胰島素敏感性關聯的胰島素阻抗檢測（Homeostasis Model Assessment-Insulin Resistance index，HOMA-IR）、脂聯素（Adiponectin）、白細胞介素-6（Interleukin 6，IL-6）等指標，在服用 NMN 前後幾乎沒什麼差異。
另外一篇在西元 2022 年 2 月的《營養》期刊發表了結果顯示，作者招募了 108 位 65 歲以上的健康老年人受試者，把他們分成 4 組，分別對應：
上午 12 點以前吃 250 mg 的 NMN、上午 12 點以前吃安慰劑、下午 6 點以後吃 250 mg 的 NMN 和下午 6 點以後吃安慰劑。
這個臨床實驗採用隨機、雙盲、安慰劑對照的標準做持續 12 個星期，並且由日本三菱商事生命科學株式會社贊助提供了測試用的藥品。
結果顯示每天服用 250mg NMN 長達 12 周，無論是上午（起床到12點之前）還是下午（下午6點到睡覺之前）服用，對睡眠品質都沒有顯著改善。這里的睡眠品質包括睡眠時間、睡眠延遲、睡眠藥物指數、睡眠干擾指數、白天紊亂指數、睡眠品質指數、睡眠效率與總 PSQI 指數等。
另外在改善精力的測試中，僅下午服用 NMN 可以顯著改善嗜睡感，但幅度僅比安慰劑略高。
上午服用 NMN 對於嗜睡感的降低不如安慰劑。其他測試的項目包括不穩定性、不安感、遲鈍感、眼疲勞和總疲倦指數均無顯著改善。
中國臨床研究
中國也有一項 NMN 臨床研究成果。
這項研究採用了安慰劑對照、隨機、雙盲的機制方法，實驗中收集受試者 48 人跑者為期 6 週，受試者分為四組：低劑量組（300 mg / 天）、中劑量組（ 600 mg / 天 )、高劑量組（1200 mg / 天）與對照組。參與者除了每天需要口服 NMN 外，還被要求進行每週5 ~ 6 次每次 40 ~ 60 分鐘的訓練。
NMN 可以將完全健康的中年人的第一換氣閾值（1st Ventilatory Threshold，VT1）和第二換氣閾值（2nd Ventilatory Threshold， VT2）這兩個能直接反映人體運動能力的指標提升到非常高。
結合氧氣消耗（VO2）和最大攝氧量（VO2 Max）檢測數據，研究人員認為這種「體能」提升的原因是因為 NMN 對人體骨骼肌的氧氣利用能力進行了強化，使得肌肉的持久力和整體功能得到了大幅提升。
夢碎
近 40 年來盼望的「 NMN 進入細胞後轉化為 NAD+，然後 NAD+ 激活這個激活那個，逆轉衰老」。
但最近各國的臨床實驗結果並不支持這項假說法，僅靠 NAD+，還不能完全解釋抗衰老功效。
不過如果限制範圍在「骨骼肌的維持與抗衰老」這部分，可以說這是一個比較好的方法，也是現代人肌少症的一個解方。
如果想靠服用 NMN 之類的保健品來「全身性抗衰老」的話，我會說夢該醒了。
注意！你買到的真的是 NMN 嗎？
NMN 產品也被稱作 NAD+ 產品補充劑，沒錯吧！然而「 NAD+ 產品補充劑」並不表是他賣的產品就一定是 NMN 產品，
因為 NAD+ 的前驅物並不只有 NMN 一種。
本來這只是一件很普通的事情，如果廠商文字游戲誤導消費者，不小心卻因為這一概念而踩雷就不好了。
而且更慘的是，根據 ChromaDex （也就是香港首富李嘉誠投資的這家）公司指控，在 Amazon 上市場銷售最高的 22 個 NMN 品牌（截至 2021 年年中）接受了效力測試。
- 14% 的 NMN 含量等於或高於標籤聲明。
- 23% 的 NMN 含量略低於標籤要求；或標籤聲明的 88-99%。
- 64% 的 NMN 含量低於方法報告限或檢測限（表明存在少於 1% 的聲稱 NMN）
- 14% 的產品中未檢測到 NMN。
根據這項研究，人們可能在網上購買的大多數產品都含有少量的 NMN，因此該劑量不會帶來臨床益處。
檢測報告的結果：
BRL（Bellow Reporting Limit；Reporting Limit 〈 1% Label Claim）：低於檢測臨界（小於標簽宣稱劑量的 1%）
ND（Not Detected）：完全無法檢測到
打破局面的變數
不過這個局面可能會被接下來的情況給打破。西元 2021 年 多家媒體報導指出，MetroBiotech 正在和美國特種作戰司令部（United States Special Operations Command，SOCOM）合作抗衰老藥物測試。
自西元 2018 年開始以來，SOCOM 已經花費了 280 萬美元用於抗衰老工作研究上。
MetroBiotech 的主要候選藥物 MIB-626 是該公司表示已設計、合成和篩選出最佳治療特性的 100 多種新型 NAD+ 增強劑之一。而主要候選藥物 MIB-626 與 NMN 有關。
以後還能買到 NMN 嗎？
西元 2021年 9 月， Metrobiotech 公司（也就是辛克萊教授創立的這家）向 FDA 發信，呼籲對於所有的「 NAD+ 產品補充劑」的審核標準應該像對待 N-乙酰半胱氨酸（ NAC）一樣，希望把市面上所有的 NAD+ 產品補充劑當做「藥品」管理並下架所有的 NAD+ 補充劑產品。
因為他們公司研發的藥物「MIB-626」宣稱為「 輔助 NAD+ 產生」的藥品已進入臨床二期，其他公司都不允許販售。
這有多嚴重呢？
在美國的保健品市場中，NAC 經常被作為緩解宿醉的產品來售賣，這在 FDA 眼中屬於嚴重地擦邊球行為。
如果有已經被列入藥物的成分被當做膳食補充劑使用，或者膳食補充劑宣稱藥物功效的話 FDA 還是會重拳出擊的。
關於 FDA 可以看這篇文章：
FDA 之前都是睜一隻眼閉一隻眼，不過從西元 2020 年 7 月開始，FDA 開始給 7 個銷售 NAC 的保健品公司發出警告信，在警告信中提到 NAC 在西元 1963 年已經被列為了藥物，根據美國聯邦食品、藥品和化妝品法案的Section 201(ff)(3)(B)(i)，一個已經被列為藥物的物質無法被作為營養補充劑使用。
所以在西元 2021 年上半年，美國 Amazon 下架了所有含有 NAC 的產品。
這下子給 Metrobiotech 公司找到一個藉口，他想「獨佔」這個市場。如果成功的話，將是一筆上千億美金的市場啊！
而在西元 2022 年 2 月發表最新研究成果顯示，研究團隊採用了隨機對照雙盲實驗，將 32 名超重或肥胖的老年受試者（55 ~ 80 歲）分為 3 組 14 天內，12 人每天服用 1 次 1000 mg 的 MIB-626；12人每天服用 2 次，每次各 1000 mg；其餘人服用安慰劑。所有受試者均無重大健康問題，也未曾服用過 NAD+ 補充劑。
結果發現，血液中 NAD 前驅物濃度大幅上升，三組受試者尿液中的 NMN 濃度沒有顯著差異，這表明口服 MIB-626 後藥物不會以 NMN 形式通過尿液排出體外。
進一步研究發現，服用 MIB-626 的受試者，尿液中 NAD+ 循環代謝產物菸酰胺（NAM）和N-甲基-2-吡啶酮-5-羧酰胺（N1-methyl-2-pyridone-5-carboxamide，2-PY）平均濃度高於對照組，暗示他們服用的 MIB-626 在體內被轉化為 NAD+ 吸收利用。
如果 FDA 同意其公司要求成立的話，以後你也只能跟他買了。
熱量限制模擬物是解方
不過真的想要全身性抗衰老，必須從根本問題上去降低 NAD+ 的變化，而熱量限制法就是那個最重要的關鍵，那熱量限制模擬物（Calorie Restriction Mimetics，CRM）就是未來最重要的解決明燈！
有關熱量限制模擬物文章請看這一篇：
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參考資料：
01.知乎/時光派/前沿快讯：“不老药”NMN和NR的本质，四川大学团队为你讲解关于NAD+的一切
02.知乎/時光派/李嘉诚的“不老药”有哪些功效？四川大学最新最全解
03.知乎/時光派/东京大学公布“不老药”NMN人体临床结果！改善健康老人肌肉力量，老年人不再怕摔跤！
04.知乎/時光派/弯道超车！中国首个“不老药”NMN临床结果出炉，专为我国中年人设计！可提升多项关键体征
05.知乎/時光派/抗衰老研究新时代！富商学者们最爱的“不老药”NMN全球首个人体临床结果出炉，改善代谢衰老，细节让人忧愁
06.知乎/時光派/重磅综述 | 名流、富商们都爱吃的“不老药”，究竟为何抗衰？顶级期刊带来“保姆级”讲解
07.知乎/時光派/提升NAD+方式比较，烟酰胺/NAM可能是一个糟糕的策略
08.知乎/時光派/“NMN教父”辛克莱要求FDA下架所有NMN，已悄然开展超级NAD+临床
09.知乎/孙博士/NAD+的内循环 – 远比补充前体更重要的过程
10.知乎/孙博士/全美的NMN产品要下架了？学术瓜的后续
11.康健/梁元齡/美軍研發「抗老藥丸」，可維持身體機能、放慢退化速度，還能幫助傷兵痊癒得更快
12.亞洲癌症研究基金會股份有限公司/最火抗衰老「神葯」或促癌？補充NAD+會促進衰老細胞的分泌表現，刺激癌細胞生長
13.TIME/Alice Park/NAD+會是人類返老還童的希望嗎？
14.北京新浪網/多位哈佛教授力薦的「長生不老葯」NMN能吃嗎？
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